최근 AlphaFold 등의 구조 예측 도구를 이용하여 계산된 단백질의 3차원 구조를 바탕으로 신약 후보물질의 결합력을 예측하는 분자 도킹 연구가 급증하고 있으나, 이러한 정적 구조 기반 예측은 실제 결합 과정의 동역학적 변이를 포착하는 데 근본적인 한계를 가진다는 것이 현재 주요 논쟁점이다.
동역학적 격차와 예측 난점
- 현재 도킹 모델들은 주로 낮은 에너지 상태의 최소 에너지 구조를 가정하지만, 실제 결합은 끊임없는 구조 변화(conformational dynamics) 속에서 이루어진다.
- 특히, 유연성이 높은 표적 결합 포켓이나 단백질 접힘 과정 중에 있는 리간드는 정적 구조로는 충분히 재현되지 않아 결합 친화도의 과대평가 또는 과소평가가 발생할 수 있다.
따라서 향후 연구는 단순한 결합 점수 계산을 넘어, 분자 동역학 시뮬레이션을 통합하거나, 혹은 계산된 구조의 ensemble(앙상블)을 고려하는 방향으로 발전해야 한다는 요구가 높다. 이는 기존의 구조 기반 예측의 신뢰도를 근본적으로 제고하기 위한 필수 과제로 남아있다. 신약 개발, 구조생물학 분야의 교차적 노력이 요구된다.
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